我国药物警戒体系建设的发展与未来

关键词

世界卫生组织（WHO）在 1968 年启动国际药物监测合作计划，1974 年法国人提出“pharmoco vigilance，PV”的概念， 随着药物警戒的内涵不断 扩展，国际药物警戒协会于 1992 年成立。2010 年欧盟率先建立了系统的药物警戒制度体系。药物警戒工作通过向患者、医护人员和公众及时提供药品安全信息，促进药品安全有效地使用从而保护公众健康。目前我国的不良反应监测体系是由国家药品不良反应监测中心、省级药品不良反应监测中心、地市级监测机构以及报告单位形成的四级监测体系。该系统由国家统一管理，承担了类似欧盟药物警戒数据库的角色，但该数据库省、市间还不可以互访，公众也无法查询，也没有采用国际上认可的数据格式、标准和术语。中国药物警戒之路任重道远。

药物警戒是发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。其内涵不仅包括不良反应，还包括不良事件以及药物过量、药物相互作用、用药错误、超说明书使用、缺乏疗效、非预期治疗效果、质量投诉、涉嫌假药、顾客反馈等 [1]。

药物警戒和所有药物安全问题都与每位接受治疗的患者的生命相关，与生命相关的事情就应该放在首位。1961 年“反应停”事件引起的灾难第一次震惊世界，因母亲怀孕期间服用沙利度胺治疗早期妊娠呕吐，导致数千海豹肢婴儿出生。就是因为该药品仅在老鼠、兔子和狗身上的试验没有发现有明显的副作用即推向市场，上市前没有做好充分的临床研究，才导致这样的悲剧。这时一个处理药物安全问题的国际组织才被启动，1968 年 WHO 启动国际药物监测合作计划，提倡建立国家药物警戒中心，提供行动指南，确定了国家中心对国际监测系统所做的贡献。可以说，药物警戒工作是造福全人类的一项重要工作。

近年来，我国药物警戒体系发展迅速，在2010年欧盟建立系统的药物警戒制度体系后，我国在《药品生产质量管理规范》中明确提出，要建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构和专职人员，主动收集药品不良反应，记录、评价、调查、处理不良反应，采取措施控制风险，按要求向药品监管部门报告。

随后，《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）出台，详细说明了个例不良反应、群体不良事件报告和处置，评价控制和监管管理，PSUR（定期安全性更新报告）的有关规定及重点监测。

2015年7月原国家食品药品监督管理总局发布了《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》，给生产企业细化了每一个检查条款。

2016年7月《药品注册管理办法（修订稿）》中明确了在药品临床试验期间，要收集、评价、报告安全性信息，进行风险控制 ；上市许可后，要求上市许可申请人建立药物警戒管理系统，提交药物警戒计划 ；再注册环节，要求上市许可持有人建立药物警戒体系和风险体系，递交年度报告。

2017年10月《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中提出了要加强药品医疗器械生命周期管理，建立持有人直报不良反应事件制度，并第一次提出了上市许可持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任。

2018年陆续出台了 ICH 指导原则公告，对 E2A、E2B 明确了要求及完成时间。2018年原国家药品监督管理局《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号文）正式发布，明确持有人应当建立健全药品不良反应监测体系、及时报告药品不良反应、报告获知的所有不良反应、加强不良反应监测数据的分析评价、主动采取有效的风险控制措施，并强调属地监管，严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为。政策的密集出台，反映了国家对药物警戒体系建立的信心和决心。

1. 体系基本建立

就目前来看，我国在ADR监测方面的法律法规框架已建立，尤其在加入ICH组织以后，可以参考先进的制度再结合自身的情况开展ADR监测工作，实施过程将顺畅很多。

2. 生产企业上报数量不足

中国的体制与国外不同，在中国临床机构上报药物 ADR是政府强制实施，而在欧美一些国家，文号的持有人才是申报的主体。在国外 95% 以上的ADR 报告来源于生产企业，而在中国，生产企业上报的数量不足报告总数的 3%。这需要中国制药企业积极转变角色。

3. 医疗机构、生产企业上报不积极

在医疗机构，医护人员日常工作较为繁忙，再加上担心上报药物ADR引来医疗纠纷，一般没有足够的动力上报药物ADR。而文号持有人，没有直接报告意识，ADR漏报率高、信息收集量少，报告质量低，负责 ADR监测工作人员专业不对口，很难实现对数据的评价与分析。再加上企业担心报告ADR会影响产品销售，林林总总，虽然有如此庞大的用药人群，仍然导致了中国ADR报告数量和质量远低于欧盟的药物警戒数据库。

4. 国内医药企业已开始认识到

    药物警戒的重要性

随着政策的出台，国内一些大的药品生产企业已经开始行动。中国ADR直报系统报告数量排名前十的企业中有一家中国企业，即江苏恒瑞医药股份有限公司。此外，先声药业等国内医药企业也在建制度，设机构，配人员，上平台。

5. 海南特区建设更需要加强药物警戒

近年，《国务院关于同意设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的批复》（国函〔2013〕33），国务院关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂停实施《医疗器械监督管理条例》有关规定的决定（国发〔2018〕10 号）大背景下，海南博鳌先行区将大量进口在欧盟、美国、日本等国家上市的新药械，这类新药械未获得国内进口注册证号，未按照正常的进口药械审批程序开展相关临床试验，即使在国外已经批准上市，但由于人种的差异等原因，仍可能存在一些未知的用药风险。老百姓一方面可以不出国门享受到世界上最先进的药械，另一方面人们在对健康和美好生活的追求永远要建立在科学的管理之下，药物警戒并不遥远。

1. 完善我国药物警戒体系

在欧洲有《 药物警戒管理规范（GVP），我国也需要制定一部这种专门的药物警戒法规，来指导企业药物警戒相关活动和程序规定，并相应的出台药物警戒指南，以便指导企业加强药物警戒工作[2]。同时应该在《药品管理法》中明确药物警戒制度，明确其法律地位，对于企业违规行为，要给予MAH一定的经济处罚。这方面可以借鉴欧盟药物警戒的做法 [3]。

2. 加强我国药物警戒信息网络平台建设

在欧盟，各成员国可以自由访问药物警戒数据库进行信号监测和数据分析 ；无论医务人员、公众还是科研机构、生产企业都有部分权限对数据库内的信息进行访问和分析 [4]。目前国家药监部门网站已基本实现对药品信息的查询，有公众查询和企业查询不同的路径，但没有不良反应信息查询通道或路径，对此，国家药品不良反应监测中心网站也应该提供相应查询功能，以便医务人员和公众能及时了解药品不良反应信息，更好促进临床合理用药。这样才能真正发挥将药物警戒工作的作用。

3. 加强药物警戒宣传教育与人才建设

几年前，很少有人了解药物警戒具体是做什么工作的。这就是我国药物警戒工作所面临的问题。但是，今年这个局面得到了改善，大家开始了解 PV，了解QPPV（药物警戒受权人）。这离不开国家和省市领导对药物警戒工作的重视。各生产企业、医疗机构、研发机构都开始对相关人员进行培训，专业的药物警戒工作人员缺口很大，通过走出去引进来行业对口人才，来打造一支高素质的药物警戒工作队伍。另外还应该将药物警戒相关知识引入广大的农村、社区、高校等地，利用报纸、网络等一切可能的渠道向大众介绍药物警戒知识，发挥媒体宣传药物警戒及监测药物安全性方面的作用，使药物警戒深入人心 [5]。

随着我国药品监管部门对药物警戒工作紧锣密鼓的部署，药物警戒工作加速提上日程。笔者通过 4 个方面阐述了我国药物警戒工作的发展与未来，期待国内同道能结合自身的情况，探索出一条有中国特色的药物警戒体系之路，提升临床合理用药水平，提高公众的生活质量，保障公众用药安全。